线粒体3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合成酶2缺乏症（3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA synthase deficiency，HMGCS2D），即HMG-CoA合成酶2缺乏症，是一种罕见的酮体生成障碍的遗传性代谢紊乱疾病，为常染色体隐性遗传[1]。该病是由于HMG-CoA合成酶缺乏导致催化乙酰辅酶A及乙酰辅酶A合成HMG-CoA及酮体生成障碍。临床上以长期饥饿或感染诱发的严重低酮性低血糖、呕吐、嗜睡、代谢性酸中毒为特点[2]，严重者出现昏迷甚至猝死，死亡率高达20%[3]。

(资料图片仅供参考)

HMGCS2D为HMGCS2基因突变导致，该基因定位于1p12-13，全长2477 bp，包含10个外显子，编码508个氨基酸组成的HMG-CoA合成酶2，催化酮生成的第一步和限速步骤，催化乙酰CoA与乙酰CoA合成HMG-CoA。脑组织无法氧化脂酸，但能利用酮体，因此在长期饥饿、糖供应不足时，酮体（乙酰乙酸、β羟基丁酸、丙酮）是脑组织的重要能源[2]。正常情况下，血液中仅有少量酮体（0.03～0.50 mmol/L），而在饥饿、糖缺乏时，酮体生成增加，血中酮体升高，可随尿排出，引起酮尿[2]。当HMGCS2基因突变，HMG-CoA合成酶2活性不足或缺乏，在长期饥饿或胃肠炎时，将会导致酮生成障碍，出现低酮性低血糖，脑组织能源利用不足，出现急性脑病如昏睡、昏迷[2]。而在饥饿等诱因发生之前，患儿无症状。

国内外已报道的HMGCS2基因突变共57个，其中大多数是错义突变，其次为无义突变和经典剪切突变[4]。目前尚无基因型与表型相关性的可靠结论，但是也有研究认为基因突变所致的HMGS缺陷程度不同，HMGCS2D临床表现差异大[4]。

HMGCS2D临床表现异质性大，多于婴儿期发病，报道的最小发病年龄为3个月[5]。主要表现为呕吐、腹泻、肌张力低下、低体温、嗜睡、呼吸暂停甚至昏迷，长时间禁食后症状往往加重，部分患者可因严重的代谢性酸中毒及心肌损害被误诊为败血症、肾小管酸中毒、扩张性心肌病或心律失常等[1]；患者在感染，腹泻后也可出现代谢性酸中毒及低血糖表现[5]。HMGCS2D患者头颅MRI可出现双侧基底节区异常信号，以及双侧额、颞、岛叶脑萎缩，多灶性脑白质异常信号和基底节损害是HMGCS2D常见的神经影像学异常[7]。

HMGCS2D主要通过各种实验室检查来辅助诊断，包括1）生化指标：代谢性酸中毒、非酮性低血糖、血浆中游离脂肪酸水平的增高、肝功能异常等；2）尿有机酸检测：二羧酸、4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮等增高；3）血串联质谱分析：乙酰肉碱水平升高、游离肉碱水平降低或正常；4）头颅MRI：异常脑白质信号和基底神经节损害。此外，基因突变检测可作为最终诊断方法。

HMGCS2D急性期治疗主要为控制低血糖、纠正代谢性酸中毒等对症治疗，维持治疗以饮食控制为主，予高碳水化合物、低蛋白、低脂肪饮食，补充肉碱，保证热量，促进体内有毒代谢产物排泄，避免长时间空腹，避免感染、超负荷运动等应激状态。药物治疗方面予以左卡尼汀可促进毒性有机酸代谢产物排出。大部分HMGCS2D患儿经积极对症治疗后预后较好，部分患儿因脑损伤而出现发育迟滞。

小锦（化名），女，与其丈夫临床表现均未见明显异常。二人曾有不良生育史，患儿因反复呕吐伴呼吸深快入院治疗，入院一天内因呼吸衰竭、重度酸中毒抢救无效死亡。家系基因检测发现，女方HMGCS2基因携带c.220G>A(p.Glu74Lys)杂合变异，男方HMGCS2基因携带c.1201G>T(p.Glu401*)杂合变异。现夫妻双方希望借助PGT-M技术阻断致病基因在家族内的传递，生育健康宝宝。

女方：临床表现未见异常，HMGCS2基因EX2:c.220G>A,p.Glu74Lys Het；

男方：临床表现未见异常，HMGCS2基因EX7:c.1201G>T,p.Glu401* Het；

男方父亲：临床表现未见异常，HMGCS2基因EX7:c.1201G>T,p.Glu401* Het；

女方父亲：临床表现未见异常，HMGCS2基因EX2:c.220G>A,p.Glu74Lys Het。

变异相关信息：

HMGCS2基因是线粒体3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合成酶2缺乏症（OMIM ID：605911）的致病基因，呈常染色体隐性遗传。该案例中，夫妇二人曾有不良生育史，患儿因反复呕吐伴呼吸深快入院治疗，入院一天内因呼吸衰竭、重度酸中毒抢救无效死亡。基因检测显示，女方HMGCS2基因携带c.220G>A(p.Glu74Lys)杂合变异，男方HMGCS2基因携带c.1201G>T(p.Glu401*)杂合变异，这两个变异均为已知的可能致病性变异；二人再次自然妊娠有1/4的几率生育患儿。为避免妊娠遗传病患儿而流产或引产给男女双方带来痛苦，通过充分的知情同意后，夫妇双方选择以避免后代患有线粒体3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合成酶2缺乏症为目的的PGT-M检测。

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检测男女双方、男方父亲、女方父亲以及胚胎6个。

注：M0表示女方风险染色体，M1 表示女方正常染色体；F0 表示男方风险染色体，F1表示男方正常染色体。

检测结果提示，胚胎6未遗传男女双方的风险染色体，且染色体拷贝数未见异常，建议优先考虑。

注：由于篇幅限制，只选取20个SNP位点做结果展示，想查询全部信息，请咨询嘉宝仁和工作人员。

小 结

Summary

HMGCS2D常起病急，病情进展迅速，临床表现非特异性，部分患儿尚未确诊已死亡。临床以低血糖、代谢性酸中毒、肝功能异常为主要表现的患儿需警惕该病。需尽早行相应的生化检测及代谢物筛查，及时进行有效的对症支持治疗，帮助患儿渡过疾病危险期。早期诊断、早期治疗有助于降低HMGCS2D病死率，改善患儿预后。

参考文献

[1]马丹, 俞丹. 线粒体3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A合成酶缺乏症1例并文献复习[J]. 中国当代儿科杂志, 2018, 20(11): 930-933.

[2]杨秋萍, 李思涛, 熊慧, 等. 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合成酶2缺乏症一例并文献复习[J] .中国小儿急救医学,2020,27 (10): 783-785.

[3]Cotter DG, Ercal B, Huang X, et al.Ketogenesis prevents dietinduced fatty liver injury and hyperglycemia[J]. J Clin Invest, 2014, 124(12): 5175-5190.

[4]崔利丹, 梅世月, 金志鹏, 等.线粒体3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A合成酶缺乏症引发代谢危象1例 [J/OL] . 中国临床案例成果数据库, 2022, 04(1) : E06218-E06218.

[5]王美娟, 宫幼喆, 马昕, 等. 线粒体3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合成酶缺乏症1例分析及文献回顾[J]. 临床儿科杂志, 2019, 37(11): 858-861.

[6]Puisac B, Marcos-Alcalde I, Hernández-Marcos M, et al.Human mitochondrial HMG-CoA synthase deficiency: role of enzyme dimerization surface and characterization of three new patients[J]. Int J Mol Sci, 2018, 19(4). pii: E1010.

[7]Thompson GN, Hsu BY, Pitt JJ, et al. Fasting hypoketotic coma in a childwith deficiency of mitochondrial 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA synthase[J]. N Engl J Med, 1997, 337: 1203-1207.

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